(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210602301.6 (22)申请日 2022.05.30 (71)申请人 徐州医科 大学附属医院 地址 221006 江苏省徐州市淮 海西路99号 徐医附院新大楼17楼北区医生办 (72)发明人 陈碧　刘颖　张文辉　吕茜　李阳　 张有为　张毛为　季磊　张蕊　 高志康　 (74)专利代理 机构 北京预立 生科知识产权代理 有限公司 1 1736 专利代理师 高倩倩 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) C12N 15/11(2006.01) G16B 25/10(2019.01)G16B 30/00(2019.01) G16H 50/30(2018.01) (54)发明名称 microRNA生物标志物在肺癌诊断或预测预 后中的应用 (57)摘要 本发明公开了microRNA生物标志物在肺癌 诊断或预测预后中的应用， 具体的涉及生物标志 物miR‑219a‑1、 miR‑153‑2、 miR‑188、 miR‑186、 miR‑607、 miR‑576、 miR‑597、 miR‑642a、 miR‑656、 miR‑892a、 miR ‑658、 miR ‑543、 miR ‑5581、 miR ‑ 934、 miR‑632、 miR‑559、 miR‑625、 miR‑545、 miR‑ 296、 miR‑581、 miR‑639、 miR‑891a、 miR‑643、 miR‑ 369、 miR‑487a、 miR ‑3154、 miR ‑4664、 miR ‑3652、 miR‑6502和/或miR ‑3166， 所述生物标志物与肺 癌的诊断和预测预后相关， 同时对 所述生物标志 物Lasso Cox回归分析构建风 险模型， 该模型包 含了miR‑3154、 miR ‑4664、 miR ‑581、 miR ‑597、 miR‑625、 miR‑632、 miR‑639和miR ‑656， 筛选的风 险模型可用于预测肺癌的预后。 权利要求书2页 说明书14页 附图2页 CN 114990215 A 2022.09.02 CN 114990215 A 1.检测样本中生物标志物的试剂在制备肺癌诊断或预测预后产品中的应用， 其特征在 于， 所述生物标志物包括miR ‑219a‑1、 miR‑153‑2、 miR‑188、 miR‑186、 miR‑607、 miR‑576、 miR‑597、 miR‑642a、 miR ‑656、 miR‑892a、 miR ‑658、 miR‑543、 miR‑5581、 miR ‑934、 miR‑632、 miR‑559、 miR‑625、 miR‑545、 miR‑296、 miR‑581、 miR‑639、 miR‑891a、 miR ‑643、 miR‑369、 miR‑ 487a、 miR ‑3154、 miR ‑4664、 miR‑3652、 miR‑6502和/或miR ‑3166； 优选地， 所述生物标志物包括miR ‑219a‑1、 miR‑3154、 miR ‑4664、 miR ‑581、 miR‑597、 miR‑625、 miR‑632、 miR‑639和/或miR ‑656； 优选地， 所述生物标志物包括miR ‑3154、 miR ‑4664、 miR ‑581、 miR‑597、 miR‑625、 miR‑ 632、 miR‑639和miR‑656； 优选地， 所述肺癌为肺鳞状细胞癌。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述试剂包括使用实时定量PCR、 印记杂 交、 原位杂交、 阵列杂交、 基因芯片或新 一代测序来检测所述 生物标志 物表达水平的试剂。 3.根据权利要求2所述的应用， 其特征在于， 所述试剂选自特异性识别所述生物标志物 的寡核苷酸探针或特异性扩增所述 生物标志 物的引物。 4.一种用于肺癌诊断或预测预后的产品， 其特征在于， 所述产品包括检测待测样本中 生物标志物的试剂， 所述生物标志物为miR ‑219a‑1、 miR‑153‑2、 miR‑188、 miR‑186、 miR‑ 607、 miR‑576、 miR‑597、 miR‑642a、 miR ‑656、 miR‑892a、 miR ‑658、 miR‑543、 miR‑5581、 miR ‑ 934、 miR‑632、 miR‑559、 miR‑625、 miR‑545、 miR‑296、 miR‑581、 miR‑639、 miR‑891a、 miR ‑643、 miR‑369、 miR‑487a、 miR ‑3154、 miR ‑4664、 miR‑3652、 miR‑6502和/或miR ‑3166； 优选地， 所述产品包括试剂盒； 优选地， 所述试剂盒包括特异性结合所述 生物标志 物的引物、 探针或芯片； 优选地， 所述芯片包括固相载体、 附着在固相载体上的特异性识别所述生物标志物的 探针； 优选地， 所述肺癌为肺鳞状细胞癌。 5.根据权利要求4所述的产品， 其特征在于， 所述样本选自外周血样本、 血清样本、 血浆 样本、 尿样本、 唾液样本或组织样本 。 6.一种预测肺癌预后 风险模型， 其特征在于， 所述预后 风险模型以权利要求1中所述的 生物标志物作为输入变量； 所述 其 中， N为用于预测预后的基因数， Expi为每个基因的表达水平， Ci为每个基因的回归系数； 当 风险评分较高时， 患者预后不良； 当风险评分较低时， 患者预后良好； 优选地， 所述预后风险模型为Cox回归 模型； 优选地， 所述Cox回归 模型为LASSOCox回归 模型； 优选地， 所述基因为miR ‑3154、 miR ‑4664、 miR ‑581、 miR‑597、 miR‑625、 miR‑632、 miR‑ 639和miR‑656； 优选地， 风险评分＝ ‑0.229*Exp(miR ‑3154)+0.138*Exp(miR ‑4664)‑0.118*Exp(miR ‑ 581)+0.243*Exp(miR ‑597)‑0.007*Exp(miR ‑625)‑0.029*Exp(miR ‑632)‑0.085*Exp(miR ‑ 639)‑0.141*Exp(miR‑656)； 优选地， 所述肺癌为肺鳞状细胞癌。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114990215 A 27.一种用于预测肺癌预后的系统， 其特 征在于， 包括： 数据获取模块， 用于获取待测肺癌患者的权利要求1中所述的生物标志物基因表达谱 数据； 预测模块， 用于将所述生物标志物基因表达谱数据作为输入变量提供给训练好的预测 风险模型， 所述预测风险模型被训练基于肺癌患者的基因表达谱数据而对 所述肺癌患者的 生存期进行 预测； 预测结果获取模块， 用于获取所述预测风险模型的输出， 得到待测肺癌患者的生存期 预测结果； 优选地， 所述肺癌为肺鳞状细胞癌； 优选地， 所述预测风险模型为权利要求6中所述的预后风险模型。 8.一种计算机设备， 包括存储器和处理器， 所述存储器存储有程序， 所述处理器执行所 述程序时实现如下 方法： 获取待测肺癌 患者的权利要求1中所述的生物标志 物基因表达谱数据； 将所述生物标志 物基因表达谱数据作为输入变量 提供给训练好的预测风险模型； 输出待测肺癌 患者的生存期预测结果； 优选地， 所述肺癌为肺鳞状细胞癌； 优选地， 所述预测风险模型为权利要求6中所述的预后风险模型。 9.一种计算机可读存储介质， 其上存储有程序， 其特征在于， 所述程序被执行时实现如 下方法： 获取待测肺癌 患者的权利要求1中所述的生物标志 物基因表达谱数据； 将所述生物标志 物基因表达谱数据作为输入变量 提供给训练好的预测风险模型； 输出待测肺癌 患者的生存期预测结果； 优选地， 所述肺癌为肺鳞状细胞癌； 优选地， 所述预测风险模型为权利要求6中所述的预后风险模型。 10.如下任一方面的应用， 其特 征在于， 所述应用包括： (1)权利要求1中所述的生物标志 物在构建肺癌预后风险模型中的应用； 优选地， 所述肺癌为肺鳞状细胞癌； (2)权利要求7 所述的系统在预测肺癌预后中的应用； 优选地， 所述肺癌为肺鳞状细胞癌； (3)权利要求8所述的设备在预测肺癌预后中的应用； 优选地， 所述肺癌为肺鳞状细胞癌； (4)权利要求9所述的可读存 储介质在预测肺癌预后中的应用； 优选地， 所述肺癌为肺鳞状细胞癌。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114990215 A 3